生活在微生物的世界

以下文章来源于象物 ，作者Charles Schmidt

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象物 .穿梭科技小宇宙，挖掘好玩趣生活。

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见刊于《自然·生物技术》

文 / 查尔斯·施密特（Charles Schmidt）

译/张翼

校/刘畅

››人类生活在微生物的世界

来源：Nature Biotechnology

今年一月份在旧金山举办的J.P.摩根医疗保健会议中，投资者和高管们用“迷恋你”（StuckOnU）来擦拭他们的手机（StuckOnU是一个由威尔·康乃尔医学院主持的宏基因组研究项目）。仅仅在36个小时后，96名与会者的“个人分子足迹”就被报道出来了。此外，结果还显示出，投资者里面卖出方比买入方养的宠物更多。覆盖手机的大多数是皮肤细菌，但有一个人的手机上带有大量真菌。负责该项目的克里斯托弗·梅森（Christopher Mason）说，“我们在私下通知了那个人这一有趣的结果”。

这是许多对取样自人体环境的微生物的研究之一，研究人员发现室内的微生物群落受到与人相互作用的巨大影响。微生物残留物通过人体接触留在物体表面，“人体接触提供了你去过的地方，你吃过的东西和你遇到过的人的分子回声”，梅森说道。科学家正在检测环境样品进而得到微生物的基因，这么做不仅仅为了分类和描述那些隐藏的群落，也是为了充分利用它们来改善人类的健康与提高生产力1。

现在还在研究初期，主要的困难依然在于探索到底是由什么构成了健康的微生物组合。罗格斯大学教授，同时作为美国国家科学院﹑工程院和医学院合作的建筑环境的微生物研究项目的负责人琼·班内特（Joan Bennett）说，“我们正在研究的微生物系统是非常异源的，它的复杂性可能会让人理不清头绪”。

房子一盖好，细菌就搬到

有关肠道微生物的研究已多年占据新闻头条，人们反而对那些栖息在人体之外的微生物的关注度一直不够高。城市和人造环境（即所谓的“建筑环境”）中的微生物其实十分有趣，它们和人类有着紧密的联系。近年来，对位于家中﹑医院﹑ATM机﹑地铁﹑下水道﹑甚至于国际空间站的微生物量调查均出现突然上升的现象2，3。研究人员越来越相信，通过与大自然的隔离和使用抗菌产品来消灭生活空间中的有益细菌，人类无意中会使自己生病4。“我们正在测试数百种商业产品中的抗菌药物是否能促进抗生素耐药性的传播”，杰西卡·格林（Jessica Green）说道。格林是俄勒冈大学生物学与建筑环境中心（BioBE）联合主任，同时也是生物技术公司Phylagen的联合创始人兼首席技术官（CTO）。2014年，她与哈里森·狄龙（Harrison Dillon）成立了这家数据收集和分析的公司Phylagen，该公司将微生物技术商业化，从而提高经营业绩。

››室内微生物群落受到建筑物设计与施工﹑人类居住及其活动的的影响。（Lillis Building是俄勒冈大学的一座商业大厦，图中蓝色﹑紫色和绿色分别代表卫生间，办公室和教室。圆形图内表示的是在不同的环境内的各种微生物所占的比例，环境不同，占多数的细菌种类有所不同。）

图片来源：俄勒冈大学生物学与建筑环境中心，Autodesk公司

杰克·吉尔伯特（Jack Gilbert）是芝加哥大学的教授，同时也是阿尔贡国家实验室微生物生态学小组组长。他提醒道，虽然公司都已经针对肠道微生物在市场上推广和销售益生菌产品，但是距离建筑环境的商业应用还需要再等几年。科学家在理解室内微生物群落如何进行组织和演化，以及如何区别于室外的微生物群落的问题上只是触及了表面。吉尔伯特说，“我们掌握了很好的研究微生物的方法，而且我们越来越擅长于对细菌﹑真菌和病毒的结构与功能进行分类。困难在于如何有效地将其应用在建筑科学或临床上。”

吉尔伯特的研究发挥了关键作用，巩固了该领域的一个基本原则，即人类和自己的微生物一同生活在室内空间。2014年，他发表了家庭微生物研究的结果，这一研究由他主持。七个家庭，其中有三个在研究期间搬了家，他们提供了日常从他们身体和他们的宠物身上，还有门把手﹑灯开关﹑地板﹑柜台和其他室内物体表面的各个地方拭下收集的微生物样品。DNA测序表明，每个家庭的微生物都是独一无二的，人类皮肤细菌在柜台上最多，而宠物细菌在来自地板的样品中最多。在搬家以后，他们的微生物也随着一起来到了新家。只消一天工夫，新搬来的微生物就会完全取代以前房客留下的微生物5。

这一发现并不会让BioBE项目的科学家惊讶万分，因为是他们发现了人体能够以每小时超过一百万个生物粒子的速率排放细菌6。将试验对象放置在无菌气候室中，可以在4个小时以内获得鉴定结果。吉尔伯特发现还有类似的情况存在；完全消毒五到八个小时以后，校园里的公共厕所里充满了人的皮肤和肠道细菌，其中绝大多数是完全无害的7。

研究人员还在挖掘微生物的样本数据，从而深入了解病原体的行为和运动。丹麦技术大学的研究人员对南亚﹑北亚和北美飞抵哥本哈根的18个商业航班的卫生间废物进行取样，并报告说，来自南亚航班的废物里充满了沙门氏菌和诺洛病毒（二者均会引起食物中毒）以及编码耐药性的基因。相比之下，难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile bacteria 是与抗生素相关的假膜性肠炎的重要发病原因，1935年由Hall等首先从婴儿的粪便中分离出来。）在来自北美的航班废物中更多8。丹麦科技大学的国家食品研究所教授弗兰克·阿雷斯特鲁普（Frank Aarestrup），将这一地理差异归因于南亚地区抗生素的滥用。在南亚，抗生素类药物通常被当作非处方药。“我们目前正在分析来自64个国家的污水，而来自南亚的样品中，耐药性基因也特别多”，阿雷斯特鲁普说道。

梅森发起了一个名为地铁和城市微生物的宏基因组与宏设计（MetaSUB）的跨国企业，该公司正在全球采样城市微生物（http://metasub.org/）。2015年，他收集了位于纽约市地铁站的回转门，紧急出口，长椅，扶手和垃圾桶的微生物群落样品，并报道了近1700个分类群。其中绝大多数属于人类皮肤细菌，还有较少的来自于人类肠胃道和泌尿生殖道的微生物9。地铁表面存在的DNA中几乎有一半无法与已知生命体匹配。尽管结果显示地铁中发现的细菌大多数是无害的，但是梅森还是检测到几种病原体，其中包括鼠疫和炭疽基因组的片段。梅森和他的合作者强调称，这些病原体片段似乎并不普遍，也没有让城市里的居民陷入危险之中。

在地铁中发现耶尔森氏鼠疫杆菌的事件引起纽约市民的的广泛关注，这造成当地居民的一些恐慌，并引发了人们对该研究作者曲解数据的强烈指责。加州大学圣迭戈分校儿科系教授罗伯·奈特（Rob Knight）称这种失误是“生物信息学的失败”，因为梅森假定该基因片段是病原菌独有的，而实际上他们也能够在其他常见的非病原菌物种的DNA序列中检测到，并且在多种不同的分类单位中都表现出保守性。“你需要谨慎才不至于得出错误的结论”，奈特讲道。事实上，奈特本人在弗吉尼亚州番茄田里调查细菌的时候发现了一些细菌的序列能够与扁喙鸭嘴兽的序列相匹配10。

梅森说，他的论文只是传达了当时可用的生物信息学工具得出的结果。此后，他发布了一款新的在线工具OneCodeX，可以将病原菌与其他紧密相关的物种区别开来。

在一项被广泛认为更精确的研究当中，来自哈佛大学 T.H. Chan（陈曾熙）公共卫生学院的计算生物学家柯蒂斯·胡特霍夫（Curtis Huttenhower）在波士顿大都会铁路系统的火车轨道和车站进行采样。他发现悬挂手柄﹑座椅﹑栏杆﹑车壁和触摸屏上最多的微生物是无害的人类口腔和皮肤细菌，包括多种丙酸杆菌﹑棒状杆菌﹑葡萄球菌和链球菌11。胡特霍夫的结论是，建筑环境似乎没有任何明显的危险存在。他认为更为迫切的问题可能是“室内空间多大程度上会拦截潜在的有益生物？”他还说道，“这是一个比较有争议的问题，所以更难去解决。”

微生物与哮喘的联系

人类已经开始意识到：我们大部分时间都呆在人造的建筑结构内，我们已经将自己与其他本该一起进化的物种隔离开来。这种习惯可能导致大量健康问题出现。2016年，奈特与人合作完成的一项研究发现，亚马逊丛林中的小木棚的微生物主要来自野外的土壤，而在巴西市区公寓内的大部分微生物多数来源于人类12。有关哮喘的研究可能提供最好的证据来解释这种区别，但人体细菌占多数的室内空间并不一定会是健康的。

此项研究的一个关键人物是德国慕尼黑大学冯·豪纳尔儿童医院的儿科医生埃瑞卡·冯·穆特斯（Erika von Mutius）。2011年，冯·穆特斯报道说，在欧洲农村家庭中成长的孩子要比参考组非农村家庭的孩子患哮喘和特应征（易患过敏性疾病的遗传体质）的比例要低一些13。后来，冯·穆特斯比较了生活在传统家畜养殖农场里的阿们族人的小孩和来自拥有不同民族宗教的哈特族人（他们生活在大型的高度工业化的农场中，没有太多暴露的土地来饲养动物）的小孩14。与前一研究结果相似：阿们族人传统的农场拥有更多暴露的土地，因而有相当多样化的微生物暴露，所以阿们族儿童得到了保护而免于患上过敏性哮喘，但哈特族儿童则没有。因此，冯·穆特斯提出假说认为，更多样化的微生物暴露与对先天免疫广泛的刺激效应（保护儿童免于患上过敏性反应的）相关。

加州大学旧金山分校的苏珊·林奇（Susan Lynch）给前者的假说补充了理论根据。在2014年的一项研究中，她给小鼠喂食房屋内的尘土，这些粉尘收集自养狗的家庭以及不养狗的家庭，然后将“吃土”的小鼠暴露于蟑螂过敏原。有狗存在的房屋中尘土预防了由过敏原介导的呼吸道疾病；暴露在过敏原下的小鼠呼吸道中T细胞数量减少，粘蛋白的分泌也减少，和先天免疫相关的Th2-呼吸道反应也出现下调15。受保护的小鼠的肠道微生物群落中含有丰富的约氏乳杆菌。林奇发现她可以通过喂养这些特定的乳杆菌来保护小鼠免受过敏原的攻击和呼吸道感染。这种保护效应与活化的CD11c+/CD11b+和CD11c+/CD8+细胞数量的显著降低相关，并降低了Th2细胞因子的表达。但是，她还无法检测到养狗人家的屋内灰尘中的乳杆菌。“在我们的研究中，很可能是房屋灰尘内的其他微生物促进老鼠体内肠道常驻的乳杆菌的富集”，林奇解释道。

用于家庭和办公室的益生菌

是否有可能开发出用于室内生活空间并有益于人体健康的益生菌，进而从微生物的研究中获利呢？目前还不得而知。尽管研究表明，与人类病原体密切相关的细菌往往在室内比室外更为常见，尤其是在通风不畅的房间内16。同样，科学家发现耐药性基因积累在室内高度使用三氯生的地方的尘土样品中，三氯生是一种常见于肥皂，牙膏，洗涤剂和玩具中的商业抗菌剂4，佛罗里达州等地销售“环境益生菌”的产品，商家称这款产品有助于形成健康的室内微生物群落，然而针对这一传闻专门去采访过该企业的人士怀疑他们的产品所并没有任何价值。根据他们的网站介绍，“益生菌可以短短几天之内接管微生物的室内环境，消耗掉可用于其他病原菌﹑过敏原和霉菌的资源，并在环境中的每一个物体上形成一个保护性的微生物群落。”在对电子邮件里提出的问题进行回答时，完美空气的CEO塔勒·德里（Taly Dery）将这种益生菌描述为“有专利的，但由杆菌科的菌株组成的。”不过，根据吉尔伯特的说法，在科学家明确鉴定出健康的室内微生物的组成成分以前，商用室内益生菌“在治疗疾病或者维持健康方面的效用是没有证据支持的。”

洛克珊娜·希基（Roxana Hickey），以前是BioBE项目的博士后研究员，现在是Phylagen公司的数据科学家。她认为，是否能够使用非培养细菌的测序数据来鉴定出促进健康的细菌依然是个悬而未决的问题（框1）。“归根结底是一场哲学上的辩论”，她说。一些科学家认为，通过在不同培养基中分别培养来研究细菌是关键所在，但是另外一些科学家则认为这是没必要的，因为微生物不会孤立存在。

框1 取样环境微生物

调查环境微生物的研究人员依赖于两种分析方法。其中一个是筛选出原核生物特有的16S核糖体RNA序列的突变。另一个方法是被称为宏基因组或鸟枪法测序，将DNA破碎成小片段，然后通过寻找序列重叠区域重新组装。这两种方法各有利弊。16S测序是重型机器——价格昂贵而简单明了，但是不能不能在属和种的层次上区分不同的生物。相比之下，鸟枪法测序分析给定样品中的所有DNA，因此可以区分不同物种，甚至能够区分出同一种内的不同株系，同时也揭示编码微生物代谢物和蛋白质的基因。不过，它也有自身的缺点。BioBE项目的希基解释道：“我们正在处理的是来自成百上千种微生物物种的DNA片段的混合物，其中的许多我们还没有参考基因组来分类或功能推断。所以我们还得要使用宏基因组数据，当我们取得大量数据，但不知道该如何处理，这是因为它们与我们以前看到过类似的情况。”

圣迭戈州立大学的斯科特·凯利（Scott Kelley）说，当在医院里谈到如何使用基因测序工具来监测病原菌和耐药性基因的时候也会引发类似的争论。“希望能够在培养皿内看到病原菌的传统微生物学家对此采取反对的态度，”他说。直到医院开始实行使用该技术的示范项目的时候，投资或采用微生物测序方法的困难依然存在。事实上，在2016年1月，位于圣地亚哥的测序巨头Illumina公司宣布与总部在法国马西伊特莱尔的诊断公司bioMérieux合作推出EpiSeq，这是一个用于监测医院建筑内感染的全基因组测序平台。

琼·班内特说建筑环境微生物研究项目的作者计划在今年发布一份报告。在2016年发表的内容中，该研究旨在评估当前的室内微生物知识的现状，并制定研究议程，以及向政府机构就如何设计“为居住者提供健康和福祉”的生活空间提供建议。她强调称，虽然建筑环境中的微生物一度被认为是要远离的生活污染物；但是现在看来，在我们呼吸的空气中﹑吃进肚子的食物和水里，还有覆盖在我们碰过的每一处表面上的微生物大多数都是良性的。“即使用我们最新的分析工具，我们也会漏掉很多东西，”她说道，“比如，微生物中还包括有我们仍然不甚了解的浓度较低的病毒，不甚了解是因为我们还没有在样品中提取到足够量的病毒DNA。而其几乎没有人详细描述过真菌的基因组，科学家的研究重点一直都是细菌。”

梅森讲，有关人体健康的具体的计算机应用很快就会出现了。“我感受到我们需要以数据为驱动，并且要努力改进计我们的计算方法﹑采样和数据集成，所有这一切必须要变得更好才行”，他说道。

参考文献：

1. Blaser, M.J. et al. MBio 7, e00714-16 (2016).

2. Leung, M.H.Y. & Lee, P.K.H. Microbiome 4, 21(2016).

3. Lorenzi, H., Ott, C.M. & Pierson, D.L. NASA https://www.nasa.gov/mission_pages/station/research/experi-

ments/1010.html (2016).

4. Hartmann, E.M. et al. Environ. Sci. Technol. 50, 9807–9815 (2016).

5. Lax, S. et al. Science 345, 1048–1052 (2014).

6. Meadow, J.F. et al. PeerJ 3, e1258 (2015).

7. Gibbons, S.M. et al. Appl. Environ. Microbiol. 81,765–773 (2015).

8. Nordahl Peterson, T.N. et al. Sci. Rep. 5, 11444 (2015).

9. Afshinnekoo, E. et al. Cell Syst. 1, 72–87 (2015).

10. Gonzalez Y. et al. mSystems 1, e00050-16 (2016).

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卡卡2017-06-07 12:14:29

覆盖真菌的是什么意思？有病吗？

作者

具体那里？