《如何制造一个人》书摘-癌症、免疫和我们的细胞生态系统

本文节选自《如何制造一个人：改造生命的科学和被科学塑造的文化》
科技的进步不仅会惠及人类的健康，同时也可能带来前所未见的社会、伦理和哲学问题：是否应该允许创造人和动物的嵌合体生物？胚胎发育到什么阶段时就应该被视作一个人？对于培育出的有感知能力的迷你大脑，我们应该承担道德责任吗？当人脑可以被计算机充分模拟时，人与非人的边界在哪里？对于这些问题，作者都以优雅的笔触逐一进行了探讨。读完这本书后，你对人体、人性以及生命科学的理解将会与此前截然不同。
*********************************************************************************

和人类世界中的情况一样，我们也可以把细胞世界中的细胞分为英雄和恶棍。有一些细胞是我们的朋友，甚至可以救我们的命，而有一些细胞却想杀死我们。细胞世界中有“好”细菌和“坏”细菌， 有“杀手”细胞、“流氓”细胞和“僵尸”细胞。这种比拟不仅广受大众的欢迎，而且其中的细胞都很有个性。
致病的细菌，也就是所谓的“病菌”，很好分类，它们是来自外界的入侵者，是我们要对抗的看不见的敌人。但癌细胞就没那么容易分类了，正因为如此，它们也很难被打败。癌细胞是我们的一部分， 是我们阴暗的一面。
癌症与所有其他疾病都不同，它的直接病因并不是病毒或者细菌这样的病原体（但某些病毒感染确实会诱发癌症）。各种癌症的直接原因都是相同的：细胞不受控地复制，形成肿瘤，最终对机体造成严重的破坏，进而导致灾难性的结果。事实上，癌症难以战胜的一部分原因就在于，有太多因素能引发这种细胞的恶性增殖了。
人们有的时候会说癌症是一种现代才出现的疾病，但事实并非如此。癌症一直都存在，很多动物也会得癌症。对于这样一种可能致死的疾病，我们在谈论癌症时或许会很自然地使用“功能紊乱”、“机体崩溃”和“入侵”这一类词语，并把癌症看作是我们“交战” 的对象，但我们并不清楚这是否有助于理解和正视癌症。或许更正确的态度是把癌症看作细胞的一种自然行为，是以多细胞生物的形式存在不可避免的结果。
越来越多的科学家开始从进化的角度来理解癌症，从这一角度出发的研究也成果颇丰。这些研究让我们意识到，我们体内的细胞群体中存在一个令人费解的问题，那就是这些细胞似乎不受正常进化过程的影响。在细菌复制和菌落扩增时，细菌的 DNA 上会发生随机的突变，而自然选择会对这些突变进行选择。抗生素耐药性就是这样产生的：在抗菌药物存在的环境下，通过随机突变获得一定抗性的细菌会有较强的生存优势，这样的细菌很快就会在菌落中占据优势。细菌暴露于抗生素越久，选择压力就越大，耐药性就越容易形成。
你或许会认为，当我们的细胞在人体生长或组织更新过程中分裂增殖时，DNA 复制过程中出现的错误也会导致 DNA 序列出现差异。情况确实如此，就像我在前文中提到的那样，人体中不同细胞的基因组存在着许多微小的差异。在大多数情况下，这些突变都不会对细胞产生影响，但我们有理由相信，有一些突变可能会使细胞拥有更强的生存优势，比如某些突变可能会使细胞分裂的速度变得更快。
正是这些分裂更快的“自私”细胞导致了癌症，因此，一个生物体要成功繁衍，必须及时发现并制止细胞的异常增殖。人体有几种不同的机制来约束这样的“体内进化”过程。首先，在细胞分裂的过程中，一些负责“校对”的酶会仔细检查 DNA 的复制是否准确。其次， 有一些基因编码的蛋白质能够调控细胞周期，这些蛋白质扮演着“刹车”的角色，可以控制细胞分裂的速度。此外，我们的免疫系统也一直在监控异常复制的细胞，这也是免疫抑制可能会导致癌症的原因。
有一种理论甚至认为，癌症并不是因为人体没能有效控制住异常增殖的细胞，而是机体对环境因子的一种自然的反应：当这些环境因子使细胞处于应激状态下时，细胞基因组中携带的应对这些应激状态的指令会被启动。这些指令是在很久远的时代进化出来的，因此在大多数时候细胞并不会启动它们。物理学家保罗·戴维斯（Paul Davies）指出，“突变可能会导致癌症，但癌症的根源在于一种古老并深植于我们基因组中的应急生存措施被激活了”。这种观点存在争议，也没有被主流科学界所接受，但它告诉我们癌症与其他疾病都不相同，可能需要从新的角度来理解。从进化的角度来看，癌症似乎是细胞生长过程中顺理成章的现象。就像文明和社会化会要求我们压制自己无情和自私的一面一样，动物体内的细胞也必须学会克制自己以及彼此协作，并且需要有监管措施来保证细胞们遵守规则。正如托马斯·霍布斯（Thomas Hobbes）在《利维坦》（Leviathan）中所说的那样，人体的正常运作就像一个国家的政治体（body politic）一样，依赖于对自然本能的压制。而癌症就像无政府状态，它使人变得肮脏、残暴而短命。（在这里我又要提醒你，要小心使用比喻。）
“向癌症开战”这类带有军事化色彩的语言让人们觉得我们是在与某种入侵的病原体作战，而不是试图调控我们自己的细胞和机体的行为。人们之所以会有这样的误解，是因为某些进入我们身体的物质确实可以诱发癌症。这些物质之所以能够诱发癌症，是因为它们能扰乱细胞的调控机制，而在正常条件下，这些调控机制能够抑制癌症的发生。
最早发现癌症与环境因素有关的是英国的内科医生珀西瓦尔·波特（Percivall Pott），他在 1775 年发现，在青少年时期做过扫烟囱工作的男性中，癌症的发病率异乎寻常地高。今天我们知道，这是因为煤烟中含有很多致癌物。由于与癌症相关的因子有很多，因此搞清楚哪些因子能引发癌症并不容易。
以 X 射线为例，在 1895 年首次被发现后的几十年中，X 射线曾经被认为是一种有趣甚至是对人有益的射线，但后来的研究发现 X 射线与皮肤癌和白血病相关。放射线的情况也是一样：铀矿的矿工很容易罹患肺癌，玛丽·居里和她的女儿伊雷娜·约里奥― 居里都在年纪不算大的时候就因为癌症去世，可以肯定，导致她们患上癌症的是她们进行的放射性实验。20 世纪 50 年代，科学家发现吸烟与肺癌之间存在相关性，至此，人们开始意识到癌症与我们的生活方式息息相关：你吃的食物，你生活和工作的环境都可能与癌症有关。现在我们知道，很多化学物质都是致癌物（也就是说会增加患癌症的风险），其中有一些甚至还存在于食品中或者被以添加剂的形式加入食品中。除此之外，有些癌症还与病毒感染相关。例如人乳头瘤病毒（human papillomavirus）会通过性行为传播，这种病毒大多数时候是无害的， 但有的种类会增加患癌症的风险，尤其是宫颈癌。
科学家们花了很长的时间才搞清楚这些外界环境中的物质是如何导致癌症的：它们能够以某种方式导致一些关键的基因发生突变， 而这些基因对调控细胞的正常分裂至关重要。其中一些基因被称为“原癌基因”（proto-oncogene），它们在细胞周期中扮演着重要的角色。这些基因上的突变（有时甚至只是 DNA 上一个碱基的改变）可以导致它们出现功能异常，进而使细胞分裂失控，这时原癌基因就转变成了“癌基因”（oncogene）。Myc 基因就是一个原癌基因，担负着很多不同的功能。
还有一些基因之所以突变后会致癌，是因为这些基因在正常情况下的功能就是抑制细胞癌变。在这些基因中，有的能够减缓细胞分裂的速度，有的能够修复 DNA 的损伤，有的能够在适当的时候让细胞死亡，因此这些基因被称为“抑癌基因”（tumor suppressor gene）。当突变破坏了这些基因的功能时，细胞的分裂就可能失控。p53 基因就是一个抑癌基因，是细胞周期的“刹车”系统的一部分。在被激活后，p53 基因能够使细胞周期暂停，这样细胞就有时间来修复受损的 DNA，如果 DNA 的损伤已经严重到无法修复的程度，那么 p53 基因就会诱导细胞死亡。p53 基因被激活的过程和它能够引发的一系列反应都很复杂，但科学家现在认为大约有一半的癌症与 p53 基因相关。
有很多因素可以引发这些能够导致癌症的突变，包括可致癌的化学物质或者辐射（例如紫外线或者 X 射线），细胞分裂过程中发生的随机突变以及遗传。突变在很大程度上是随机发生的还是会受生活方式的影响，科学家近年来在这个问题上展开了激烈的争论，因为这背后隐含的意义是癌症究竟只是“运气不好”，还是“咎由自取”。 除了抑癌基因外，健康的细胞还有另一种重要的防止癌变的机制：当细胞的 DNA 过于异常时，细胞有可能会激活一条死亡通路， 你可以把这理解成细胞“自杀”。当然，所有的体细胞最终都会死亡：在分裂了一定代数后，细胞会自发地启动“死亡程序”（这个过程被称为“细胞凋亡”）。正常细胞分裂次数的极限被称为“海弗里克极限”（Hayflick limit），对人类的细胞来说，这个极限代数大约是 50 代。这很好理解，因为在每一次细胞分裂的过程中，DNA 复制时都不可避免地会发生一些错误：你要知道，每一个细胞在这个过程中都需要复制两套 DNA 序列，每一套包含 30 亿个碱基对，没有什么酶可以保证复制不出一点差错。因此，如果细胞无限复制下去，基因组中就会累积越来越多的错误。让这些越来越异常的细胞死掉，并给组织补充新鲜的细胞才是一项更明智的策略。
如果无法执行其在生长和维持机体正常运作的过程中所承担的任务，那么细胞往往也会凋亡。例如，从组织中分离出的细胞可能在体外培养的过程中发生细胞凋亡，这也证明细胞具有内在的“社交” 属性，只有在与其他细胞互动并能够接收附近细胞发出的信号时才能活下去。生物学家马丁·拉夫（Martin Raff）曾说：“很明显，细胞唯一能够自己完成的事情就是‘自杀’，来自其他细胞的持续不断的刺激是它们能够活下去的唯一原因。”
细胞凋亡在躯体的形成过程中也扮演着重要的作用。在胚胎发育早期，手指与手指以及脚趾与脚趾是被一些组织连在一起的，手脚的外观就像“船桨”一样。在随后的发育过程中，这些多余组织会通过细胞凋亡的方式被去除的。如果这个过程发生异常，手指或脚趾就可能连在一起，就像鸭掌一样（当然鸭掌具有这样的结构是为了适应环境）。 但癌细胞可以逃避细胞凋亡并不断分裂，从而导致肿瘤持续生长。这是因为它们破坏了细胞中内置的“分裂计数器”。这种“计数器”的设计十分精巧。在染色体的末端，有一段被称为“端粒”的DNA 序列，它们并不编码蛋白质，只是染色体末端的“安全帽”。在染色体每一次复制时，端粒都无法被完全复制，因此会变得越来越短。当端粒被消耗殆尽时，染色体的末端就失去了保护，这将导致各种严重的后果，例如，两条染色体的末端可能会融合到一起。这些变化会使细胞内出现各种异常，导致细胞无法正常生长，细胞这时就做好了死亡的准备。
通过产生一种叫作“端粒酶”（telomerase）的酶，癌细胞可以避免出现这种情况。端粒酶的作用是修复端粒，在胚胎发育早期，正常的细胞也需要修复端粒，这也正是我们的细胞拥有端粒酶基因的原因。在正常情况下，端粒酶基因在早期胚胎发育完成后就会处于沉默的状态。 但在癌细胞中，端粒酶基因又被唤醒了。
讲了这么多，你可以看到，细胞发展为恶性肿瘤是需要很多前提条件的，并不是任何一点 DNA 损伤就会启动癌变过程。细胞周期的“刹车”必须被去除，这样细胞才能不受控地分裂。细胞还必须躲过抑癌基因的调控并激活端粒酶基因来避免细胞凋亡，另外还需要躲避免疫系统的攻击（关于免疫系统，我们会在后文中详细介绍）。此外，它们还需要诱导新血管形成，这样肿瘤深处的细胞才能获得营养。最终，它们还必须扩散到全身，这个致命的过程被称为“转移”（metastasis）。
这一切听起来像是个系统性和目的性很强的计划，也难怪癌细胞经常被视为“流氓”、“叛徒”或是“杀手”。有些学者喜欢从目的论出发谈论细胞的癌变，他们会说这些将要变成癌细胞的细胞采取了各种下流的“诡计”来确保自己能够不受控地复制，就好像这些细胞的目的就是“智胜整个系统”一样。同时，细胞的各种防御机制则被描述为勇士，努力避免灾难的发生。例如，癌症领域的专家罗伯特·温伯格把 p53 基因称为“生与死的仲裁者，时刻监控细胞健康状况的辛勤守护者，一旦细胞受损，就会由它来敲响丧钟”。p53 基因还真是责任重大啊！
这样的描述可能有利于教学，因为它与我们对癌症的印象相呼应，在我们的印象中，癌症就是一种可怕并且能够致死的“敌人”。但我又要说，这只是个比喻。在某些情况下，可能我们更应该接受癌变是细胞固有的一种特性，而不是一种病理性的变异。毕竟，癌变源自一种进化上的“需求”，而同样的“需求”也造就了我们人类。癌症的存在提醒我们，作为一种由很多细胞组成的细胞社群，人类的出现以及持续存在是有偶然性的，因为在组成我们的细胞分裂增殖和彼此交流的过程中，是可以形成很多种形式的生物的，而我们作为人类的存在形式只是这众多可能中的一种。
更多阅读
《狡猾的细胞》书评-让自己的心智远离癌细胞

南山2021-07-08 15:43:17

菲利普 鲍尔，《预知社会》作者啊，那值得一看了

光之国2021-07-08 15:47:54

基本上是高中生物书的内容，仅限于此文章